Mùa Xuân năm 1939, nước Đức cuối cùng đã giải thể được nước Tiệp Khắc bị làm suy yếu sau khi bị các cường quốc phương Tây bỏ rơi. Khi quân Đức chiếm Bohemia và Moravia mà gần như không tốn một viên đạn, một nước Cộng hòa Slovakia “độc lập” đã được khai sinh với sự hậu thuẫn của Berlin, ở một vùng của đất nước này. Lần đầu tiên trong lịch sử của mình, người Slovakia có quốc gia của riêng mình. Nhưng người Slovakia chưa hẳn đã hạnh phúc vì quê hương của họ trở thành một nhà nước chư hầu độc tài của Đức. Trong một xã hội Slovakia bị chia rẽ, một số người hỗ trợ Đức theo đuổi mục tiêu xây dựng một “châu Âu mới”, trong khi những người khác gia nhập phong trào kháng chiến đang ngày một lớn mạnh.
Mặc dù chính sách chính thức của Đức là ủng hộ một nhà nước Slovakia độc lập phụ thuộc vào Đức và phản đối bất kỳ sự sáp nhập nào vào lãnh thổ Slovakia, nhưng Him.mler đã xem xét các lựa chọn chính sách dân số đầy tham vọng liên quan đến cộng đồng người Đức thiểu số ở Slovakia, với số lượng khoảng 130.000 người. Năm 1940, Günther Pancke, người đứng đầu S.S RuSHA (“Văn phòng Chủng tộc và Định cư”) đã thực hiện một chuyến đi nghiên cứu tại các vùng đất của Slovakia nơi có người Đức gốc và báo cáo với Him.mler rằng người Đức ở Slovakia có nguy cơ biến mất. Pancke khuyến nghị rằng hành động nên được thực hiện để kết hợp phần có giá trị về chủng tộc của người Slovakia vào nhóm thiểu số người Đức và loại bỏ các nhóm người Romani và Do Thái. Ông tuyên bố rằng điều này có thể thực hiện được bằng cách “loại trừ” dân tộc thiểu số Hungary của đất nước, và bằng cách đưa khoảng 100.000 gia đình dân tộc Đức đến Slovakia. Cốt lõi chủng tộc của chính sách Đức hóa này là có được từ Đội cận vệ Hlinka, lực lượng này sẽ được tích hợp sâu hơn vào S.S trong tương lai gần.
Sau khi Đức bắt đầu xâm lược Liên Xô thì hàng chục ngàn người Slovakia có mặt ở Mặt trận phía Đông của Thế chiến II, nơi họ tham chiến ở cả hai phe đối đầu. Trên thực tế, Đệ nhất Cộng hòa Slovakia là đồng minh đầu tiên của nước Đức trong Thế chiến II. Vào tháng 9/1939, đội quân đông 50.000 người của nước này tham gia cuộc xâm lược Ba Lan, với ý định giành lại những phần lãnh thổ mà Tiệp Khắc (gồm Séc và Slovakia) đã mất trong các năm trước đó. Trước đó, vào ngày 2/11/1938, hiệp ước Vienna đã chuyển giao các lãnh thổ của miền nam Slovakia và miền nam Ruthenia cho Hungary với diện tích 11,927 km² và dân số 869,299 người. Theo Điều tra dân số năm 1941, 86,5% trong số này là người dân tộc Hungary. Adolf thậm chí còn hứa sẽ chuyển toàn bộ Slovakia cho Hungary để đổi lấy sự hỗ trợ quân sự từ Budapest trong cuộc chiến nhằm chống lại Liên Xô, nhưng người Hungary đã miễn cưỡng tham chiến. Thay vào đó, họ đồng ý với việc sửa đổi lãnh thổ dọc theo đường phân cách sắc tộc. Hungary công nhận Cộng hòa Slovakia do Tiso lãnh đạo. Năm 1939, từ ngày 23/3 đến ngày 31/3, một cuộc chiến tranh biên giới đã xảy ra giữa Slovakia và Hungary. Mặc dù Slovakia đã ký một “Hiệp ước Bảo hộ” với Đức, Đức đã từ chối giúp đỡ Slovakia, vi phạm trực tiếp hiệp ước đó. Chiến tranh Slovakia-Hungary (còn được gọi là “Chiến tranh nhỏ”) dẫn đến việc Hungary chiếm đóng một dải hẹp dọc theo biên giới mà trước đây là của Slovakia.
Tháng 6/1941, chính quyền của Tổng thống Slovakia Jozef Tiso và Thủ tướng Vojtech Tuka đưa ra “sáng kiến” chiến đấu sát cánh bên Đức một lần nữa. Trong một bản tin phát thanh vào ngày 22/6 năm đó, Bộ trưởng Nội vụ Alexander Mach nói: Trên tinh thần đoàn kết đầy đủ với Đức, nhân dân Slovakia đảm nhận phần của mình trong việc bảo vệ văn hóa châu Âu. Một số đơn vị quân đội của chúng ta đã vượt biên giới Slovakia để hội quân với lực lượng Đức. Ngay từ những ngày đầu của cuộc xâm lược Liên Xô, các đơn vị Slovakia đã tác chiến trong đội hình của Tập đoàn quân Đức số 17. Đồng thời Slovakia tiến hành tổng động viên toàn quốc. Chẳng mấy chốc, Cụm Tập đoàn quân Viễn chinh Slovakia ở Mặt trận phía Đông đã có quân số vượt 40.000 người. Tuy nhiên cũng chỉ sau một thời gian ngắn, người ta nhận ra rằng số lượng không bù đắp được cho chất lượng. Được huấn luyện kém và thiếu tính cơ động cũng như thiếu các chỉ huy giỏi, các đơn vị Slovakia đã không thể tác chiến hiệu quả trong cuộc tiến công chớp nhoáng của Đức. Sau khi Đức cho hồi hương hầu hết số lính Slovakia vào mùa thu năm 1941, chỉ còn 15.000 lính Slovakia ở lại chiến trường Liên Xô. Số này gồm một số đơn vị, trong đó có Sư đoàn An ninh số 2 – đơn vị được giao nhiệm vụ chống du kích và bảo vệ các cơ sở và tuyến đường sắt quan trọng ở hậu cứ bên trong lãnh thổ Ukraine bị chiếm đóng.
Từ tháng 11/1942 đến tháng 10/1943, phi đội tiêm kích số 13 của Slovakia đã được triển khai trên Mặt trận Xô-Đức. Phi đoàn Oanh tạc cơ 41 của Slovakia đóng trong vài tháng tại vùng Crimea bị chiếm đóng. Đội hình chiến đấu Slovakia hiệu quả nhất là Sư đoàn Bộ binh số 1 (còn gọi là “Sư đoàn Nhanh”) trực thuộc Bộ tư lệnh Cụm Tập đoàn quân phương Nam. Sư đoàn này tham gia các trận chiến giành giật Kiev, đặc biệt nổi bật trong việc chiếm lại lần 2 Rostov-on-Don vào tháng 7/1942, thậm chí còn xoay sở được để tiến tới tận chân dãy núi Bắc Kavkaz, mà từ đó một thời gian ngắn sau đó bắt đầu rút lui cùng với các đồng minh Đức.
Ở ngay đầu cuộc chiến, Thủ tướng Slovakia Vojtech Tuka trong một bức điện gửi Ngoại trưởng Joachim von Ribbentrop đã nói rằng nhân dân Slovakia đã quyết định một cách tích cực và với tất cả sức mạnh của mình rằng sẽ tham gia cùng phe với dân tộc Đức vĩ đại. Nhưng trên thực tế, mọi thứ không đầy màu hồng như vị Thủ tướng này tuyên bố. Thậm chí ngay những năm đầu, khi người ta cảm thấy rõ rằng thất bại của Liên Xô gần như không cứu vãn được, thì vẫn có những người Slovakia vượt biên giới để gia nhập du kích Liên Xô hoặc đầu hàng Hồng quân Liên Xô mà không chiến đấu gì hết. Trong bối cảnh ấy, Ján Nálepka – tham mưu trưởng Trung đoàn Slovakia 101 trong Sư đoàn An ninh số 2, đã bắt liên lạc với các du kích kháng chiến vào đầu năm 1942. Vào ngày 15/5/1943, cùng với một nhóm sĩ quan và binh lính, ông này đào tẩu sang phe đối phương và chiến đấu chống quân Đức cho đến khi qua đời vào ngày 16/11/1943. Sau chiến tranh, ông được truy tặng danh hiệu Anh hùng Liên Xô.
Lidiya Girenko, cư dân của thị trấn Korostyshiv (Ukraine), nhớ lại: Ở đây, nếu có ai cứu chúng tôi hoặc đối xử tốt với chúng tôi, thì đó là người Slovakia. Có một kỵ binh hào phóng tên là Daniel Gonta. Anh ấy bí mật thông báo cho du kích phải đi đâu và nơi bọn Đức đang đến. Quân Đức đánh hơi được điều này và muốn xử bắn anh ấy. Nhưng giới lãnh đạo Slovakia tuyên bố sẽ xét xử anh trên đất Slovakia. Kết cục anh này được đưa về Slovakia. Họ chỉ tống giam Daniel Gonta cho có vẻ, chứ chẳng xét xử gì anh ấy cả. Nhìn chung binh sĩ Slovakia không đối xử tàn bạo với dân chúng Xô viết; tuy vậy vẫn có các trường hợp cá lẻ phạm tội ác chiến tranh.
Đồng minh Slovakia trở thành vấn đề đau đầu đối với Đức – họ thường xuyên phải nhận diện và tước khí giới của các đơn vị kém tin cậy nhất và gửi họ về tuyến sau. Vào tháng 8/1944, Đức thậm chí giải giáp toàn bộ Tập đoàn quân Slovakia phía Đông có tới 38.000 quân, vốn được lập ra để bảo về Slovakia trước gót giày Bolshevik. Khi Tổng khởi nghĩa Slovakia nổ ra, nhiều đơn vị trong đội quân này không những không tham gia trấn áp khởi nghĩa mà còn bắt đầu nhảy sang phe du kích. Kết quả là quân Đức phải trực tiếp xử lý quân nổi dậy và Berlin thiết lập sự kiểm soát chặt chẽ đối với tất cả lực lưọng vũ trang Slovakia còn lại. Hàng vạn người Séc và người Slovakia đã tham chiến trong các quân đội đồng minh trong Thế chiến II nhằm khôi phục nhà nước của mình trên bản đồ chính trị của châu Âu. Chính họ hình thành các đơn vị nước ngoài đầu tiên kề vai sát cánh cùng Đức đánh lại Hồng quân trên lãnh thổ Liên Xô.
Sau khi Đức phát động tấn công Liên Xô (cuộc tấn công có sự hỗ trợ của Slovakia), chính phủ Xô viết thu hồi việc công nhận đối với nhà nước bù nhìn của Jozef Tiso và thiết lập các hợp tác quân sự và chính trị với chính phủ Tiệp Khắc lưu vong do Edvard Beneš lãnh đạo. Đầu năm 1942, theo thỏa tuận song phương, Tiểu đoàn Dã chiến Độc lập Tiệp Khắc số 1 được hình thành tại thành phố Buzuluk ở biên giới với nước Cộng hòa XHCN Xô viết Kazakhstan. Lực lượng của tiểu đoàn này được gom từ những người Séc và người Slovakia ở trên lãnh thổ Liên Xô (chủ yếu những người đã chạy sang Ba Lan để trốn Đức và bị Hồng quân bắt giữ tại đó vào năm 1939). Ludvík Svoboda, tiểu đoàn trưởng đầu tiên của đơn vị này, viết trong hồi ký: Những người tình nguyện này đến Buzuluk từ mọi miền trên lãnh thổ Liên Xô bao la, họ gia nhập đơn vị quân sự này không phải để cho oai mà là để chiến đấu thực sự, để giúp nhân dân của mình gột rửa nỗi ô nhục Munich và xử lý quân xâm lược, bọn cộng tác với địch, và những kẻ phản bội, càng sớm càng tốt.
Ngay từ những trận chiến đầu tiên của mình vào tháng 3/1943, những người Séc và người Slovakia này đã thể hiện tinh thần chiến đấu cao cũng như mức độ huấn luyện tốt. Trong khoảng thời gian ngắn, tiểu đoàn đã được tái tổ chức thành một lữ đoàn rồi vào tháng 4/1944, được nâng cấp thành Quân đoàn Tiệp Khắc số 1 với quân số 16.000 người. Trong tháng 9 và 10/1944, quân đoàn này cùng với các đơn vị Hồng quân khác, nỗ lực đột phá qua dãy núi Karpat để hỗ trợ cho cuộc Nổi dậy toàn quốc ở Slovakia nhưng bất thành. Chỉ có Lữ đoàn Dù Tiệp Khắc số 2 là nhảy dù được xuống khu vực do quân nổi dậy kiểm soát. Nhưng đơn vị này cũng buộc phải rút lui với những tổn thất nặng nề sau khi quân Đức đè bẹp cuộc khởi nghĩa. Người Tiệp Khắc chiến đấu bên phe Liên Xô chào đón chiến tranh kết thúc ở Praha, thủ đô của Tiệp Khắc. Ngày 10/5/1945, một bộ phận của Lữ đoàn Xe tăng Tiệp Khắc số 1 đã tiến vào thành phố Praha được giải phóng.
Chắc chắn Slovakia không còn tồn tại khi chính phủ lưu vong đầu hàng Tướng Walton Walker lãnh đạo Quân đoàn XX của Quân đoàn 3 Hoa Kỳ vào ngày 8/5/1945 tại thị trấn Kremsmünster của Áo. Vào mùa hè năm 1945, các thành viên của chính phủ cũ được giao cho chính quyền Tiệp Khắc. Một số chính trị gia nổi tiếng của Slovakia đã trốn sang các nước trung lập. Sau khi bị bắt, tổng thống bị phế truất Jozef Tiso đã ủy quyền cho cựu ngoại trưởng Ferdinand Ďurčanský làm người kế nhiệm. Ďurčanský, thư ký riêng của Tiso, Karol Murín, và anh họ Fraňo Tiso đã được cựu tổng thống Tiso chỉ định làm đại diện của quốc gia Slovakia, tuy nhiên, họ đã thất bại trong việc tạo ra một chính phủ lưu vong vì không có quốc gia nào công nhận họ. Sau khi ký Hiệp ước Hòa bình Paris năm 1947, Slovakia mất độc lập và được thống nhất với Cộng hòa Séc. Chính quyền Hungary và Tiệp Khắc (dưới ảnh hưởng của Liên Xô) đã buộc phải trao đổi dân cư. Trong những năm 1950 cùng với những người theo chủ nghĩa dân tộc Slovakia, họ đã thành lập Ủy ban Hành động Slovakia (sau này là Ủy ban Giải phóng Slovakia) chủ trương không thành công trong việc khôi phục Nhà nước Slovakia độc lập và tiếp tục cuộc chiến chống Liên Xô. Sau khi Tiệp Khắc giải thể và thành lập nước cộng hòa Slovakia, Ủy ban Giải phóng Slovakia tuyên bố sự ủy quyền của Tisa là lỗi thời. Một số người theo chủ nghĩa dân tộc ở Slovakia, chẳng hạn như đảng Kotleba, kỷ niệm ngày 14/3/1939 là ngày độc lập của Slovakia, mặc dù ngày 1/1/1993 (còn gọi là ngày Ly hôn Nhung) là ngày độc lập chính thức. Vấn đề kỷ niệm ngày 14/3 đã chia rẽ Phong trào Dân chủ Cơ đốc giáo vào đầu những năm 1990.
Khoảng 60.000 trong số 95.000 người Do Thái ở Slovakia đã bị Đức trục xuất và đưa đến các trại tử hình ở Ba Lan do Đức chiếm đóng trước năm 1942. Sau đó, chính phủ Slovakia đã thỏa thuận với Đức để người Do Thái được “giao” để đổi lấy công nhân cần thiết cho nền kinh tế chiến tranh. Sau Hội nghị Wannsee ngày 20/1/1942, người Đức đồng ý với đề xuất của người Slovakia, và hai bên đồng ý rằng Cộng hòa Slovakia sẽ trả một khoản cố định cho mỗi người Do Thái bị trục xuất. Đổi lại, Đức hứa rằng những người Do Thái sẽ không bao giờ quay trở lại Slovakia. khoảng 65.000 người trong số họ đã bị sát hại hoặc chết trong các trại tập trung.
