Khi Mûrad II băng hà năm 1451, ông đã khôi phục lại Ottoman sau 11 năm nội chiến, tạo tiền đề cho Mehmed II và các cuộc chinh phục của mình. Mặc dù trong triều đình, mâu thuẫn vẫn diễn ra giữa phái chủ chiến, đứng đầu là Şehabeddin và Zaganos, với phái chủ hoà, đứng đầu là Grand Vizier (Tể tướng) Çandarlı Halîl. Về cơ bản, quyền lực đã rơi vào tay phái chủ chiến khi họ có được sự ủng hộ của Sultan Mehmed II. Mục tiêu chính yếu của Mehmed là lấy lại vùng đất mà tổ tiên ông, Bâyezîd, đã chinh phục bằng cách chiếm toàn bộ mảnh đất châu Âu phía nam Sông Danube, và toàn bộ mảnh đất châu Á phía tây Sông Euphrate, khiến chúng phải nằm dưới sự thống trị của Ottoman; nhưng không giống với cụ cố của mình, mục tiêu đầu tiên của Mehmed là chinh phục Kostantiniyye, hay Constantinople theo ngôn ngữ của châu Âu. Ông nhận ra việc này sẽ giúp tạo tính chính danh và quyền lực lớn để tạo nên một đế quốc ông hằng mong ước. Mặc dù vẫn để Çandarlı làm Grand Vizier, vị Sultan mới lên ngôi bắt đầu công cuộc chinh phục vĩ đại của mình. Sau một chiến dịch ngắn vào mùa hè năm 1451, ông nhanh chóng đánh bại Công quốc Kamaran nổi loạn ở châu Á sau cái chết của Mûrad, và chuyển mũi dùi tấn công sang Kostantiniyye.
Một nửa thế kỷ sau cuộc chinh phạt của Thiếp Mộc Nhi, Đế quốc Byzantine vẫn có khả năng tạm ngưng được cuộc tấn công của Ottoman bằng cách lợi dụng sự tranh giành đoạt vị trong nội bộ Ottoman và quân Thập Tự. Đại sứ Byzantine đe doạ thả Orhan, cháu của Bâyezîd, về Ottoman để tranh giành ngôi vị, gây ra nội chiến trong lúc Mehmed đang đánh Kamaran. Ngày 12 tháng 12 năm 1452, Hoàng đế Byzantine hứa Hiệp nhất Giáo hội với Giáo hoàng và làm lễ Hiệp nhất đầu tiên tại Hagia Sophia; mục đích để khiến Sultan thấy châu Âu đồng lòng đánh đuổi Ottoman.
Lý do chính trị cả trong nước và quốc tế buộc Mehmed phải chiếm Kostantiniyye nhanh nhất có thể. Để tránh sự nghi ngờ của họ, Çandarlı Đã ký hiệp ước với Hungary và Venice. Tại thời điểm Venice gửi hạm đội của mình đến hỗ trợ Byzantine vào tháng 5 năm 1453, thời gian đang dần cạn kiệt. Trước khi tiến hành bao vây thành phố, Mehmed II đã kiểm soát được Bosphorus nhờ xây dựng pháo đài Rumeli Hisarı ở bờ châu Âu, đối diện với pháo đài Anadolu Hisarı mà cụ cố ông, Bâyezîd, đã xây dựng. Tất cả tàu thuyền giờ đây muốn vượt Bosphorus thì phải có sự cho phép của ông. Trận vây thành Kostantiniyye kéo dài 54 ngày, từ ngày 6 tháng 4 đến ngày 29 tháng 5 năm 1453, quân Venice và Orhan, người giành ngôi với Mehmed, cũng tham gia phòng thủ thành phố với Byzantine.
Ở phía bên kia chiến tuyến, mâu thuẫn vẫn tiếp tục diễn ra giữa Çandarlı, người cho rằng chiến dịch này sẽ không thành công và nên dừng lại, với Sultan và phía quân đội, biết rằng tương lai của họ sẽ phụ thuộc vào cuộc chiến này. Mâu thuẫn diễn ra ngày càng sâu sắc hơn khi tin Venice và Hungary huy động quân đội đến tai Ottoman. Nhưng việc gì đến rồi cũng sẽ đến, khi Hoàng đế Byzantine từ chối đầu hàng, Mehmed hạ lệnh tấn công lần cuối cùng. Và rồi mặc dù quân phòng thủ chống trả quyết liệt, Zaganos cũng hạ được thành vào ngày 29 tháng 5, kết thúc 1058 năm tồn tại của Đế quốc Byzantine, nhường chỗ cho một đế quốc mới: Đế quốc Ottoman. Hagia Sophia ngay sau đó được được chuyển từ nhà thờ Kitô giáo sang Hồi giáo.
Vị Sultan trẻ tuổi giờ đây đang ngồi trên ngôi vị của các Caesar (Caesar tước hiệu, không phải Caesar chỉ người). Cuộc chinh phục và Thánh Chiến của Mehmed đã vượt qua tất cả những lãnh đạo Hồi giáo trước đây, giúp ông có được quyền lực tuyệt đối trong đế quốc của mình. Ngay sau khi chiến dịch kết thúc vang dội Çandarlı bị buộc tội phản quốc, bị bắt và xử tử, để quyền lực rơi vào tay các đối thủ của ông. Để không ai có thể giành ngôi vị của mình, Mehmed lập tức cho người tìm và giết Orhan, em trai 8 tuần tuổi của Mehmed là Ahmed cũng bị giết.
Vào một phần tư thế kỷ sau đó, nhà chinh phục mở từ chiến dịch này đến chiến dịch khác, xây dựng một chính quyền tập trung tại Rumelia và Anatolia. Dựa theo Ibn Kemâl, Mehmed II cũng thi hành chính sách tử hình tất cả những người Hy Lạp trong Hoàng tộc có nguy cơ giành lại ngôi vị. Sultan hiểu được tầm quan trọng của chiến lược của Kostantiniyye, tin rằng nếu có một hạm đội thương trú tại đây, ông có thể một ngày nào đó thống trị thế giới.
Như cách ông đã làm để chặn Bosphorus năm 1452, năm 1463, ông đưa cả Dardanelles xuống dưới quyền kiểm soát của Ottoman bằng cách xây hai pháo đài ở hai bờ Çanakkale. Và với việc tăng cường phòng thủ Bozcaada (Tenedos), Sultan đã hoàn thành hệ thống phòng thủ bảo vệ Kostantiniyye, và giữ được đường liên lạc giữa Ântolia và Rumelia. Vào những năm 1470, hạm đội hải quân của Ottoman đã tăng từ 30 lên 92 tàu chiến.
Năm 1454, hạm đội của Ottoman được đưa tới Biển Đen, khuất phục toàn bộ những vùng đất mà nó đi qua và buộc các Thuộc địa của Genoa -Vương quốc Trebizond và Moldavia – phải nộp cống phẩm và công nhận quyền bá chủ của Ottoman.
Sultan Mehmed II cũng muốn biến Sông Danube thành biên giới phía bắc của đế quốc. Việc này chính thức trở thành một chính sách của ông để ngăn chặn bất cứ quốc gia nào có lãnh thổ ở Balkan phía nam Sông Danube, và để chiếm tất cả những quốc gia đã có lãnh thổ ở đây; bằng chứng có thể thấy qua chiến dịch chinh phục Morea năm 1460, miền bắc Albania năm 1464-1479, và Bosnia năm 1463. Bởi vì luôn có nguy cơ chính quyền địa phương và các hoàng tộc những nước này sẽ hợp tác với kẻ địch trong lúc Sultan thực hiện chiến dịch, Mehmed thường tìm cách đưa “tiền hưu” cho những người trong hoàng tộc rồi đuổi họ đi những tỉnh xa xôi làm quản lý. Ví dụ, sau khi chinh phục được Morea, ông đưa Demetrios Palaeologus số tiền tổng cộng là 300000 Akçe để dưỡng già ở những vùng đất xa xôi. Nhưng với những Hoàng tộc mà Mehmed cho là nguy hiểm thì Sultan cũng không ngừng ngại cho người giết sạch như ở Trebizond và Bosnia.
Mục đích chính của Mehmed ở Balkan là để đẩy lui ảnh hưởng của Hungary. Năm 1451, Lãnh chúa của Serbia là Branković, với sự hỗ trợ của Hungary đã kiểm soát vùng Kruševac, từ đó mở rộng ảnh hưởng của Hungary vượt quá Sông Danube. Sau khi chinh phục Kostantiniyye, Mehmed II, với 4 chiến dịch quân sự đã đánh bại hoàn toàn Serbia, cuối cùng thôn tính luôn nước này vào năm 1459. Tuy nhiên, năm 1456, quân Hungary buộc ông phải bỏ bao vây Belgrade. Năm 1461, Quốc vương của Wallachia là Vlad Drakul đã liên minh với Hungary tấn công Ottoman trên bờ Sông Danube. Ngay năm tiếp theo, nhà chinh phục trả đũa bằng cách xâm chiếm Wallachia, truất ngôi Drakul và đưa Radul lên thay, nhờ đó làm suy giảm mối đe doạ từ Hungary.
Ở Morea và Albania, ảnh hưởng của Venice cũng đe doạ đến sự kiểm soát của Ottoman trong khu vực. Tại Morea, cuộc chiến đã nổ ra giữa Palaeologi và Demetrios, nhờ Ottoman giúp đỡ, với Thomas, nhờ Venice giúp đỡ. Trong hai chiến dịch năm 1458 và 1460, nhà chinh phạt đã thôn tính được Morea, đẩy xung đột giữa Venice và Ottoman lên cao trào. Ở vùng núi phía bắc Albania, Iskander Beg nhờ có sự hỗ trợ từ các lãnh chúa địa phương, Venice, Giáo hoàng và Vua Aragon đã thành công kháng chiến giữ chân được Ottoman, quân Venice thì chiếm đóng Scutari (Shkodër) và Durazzo (Durrës); nhưng thế mạnh của Venice vẫn là trên biển và Ottoman là trên bộ, nên cả hai phe đều tránh giao tranh trực diện. Trận vây thành Salonica năm 1423 đến 1430 đã cho thấy một cuộc chiến như vậy sẽ kéo dài như thế nào. Nhưng khi quân Ottoman thành công chiếm được Argos, cuộc xung đột này chính thức trở thành một cuộc chiến tranh toàn diện, kéo dài từ năm 1463 đến năm 1479. Hungary đáp trả hành động xâm lược Bosnia và Herzegovina của Mehmed năm 1963 bằng cách đưa quân vào Bosnia, chiếm thủ đô nước này và ký hiệp ước với Venice. Giáo hoàng thúc giục các lãnh đạo Kitô giáo khác tham gia liên minh. Ở Albania, Iskander Beg hợp tác với Venice, trong khi đó, Venice cũng tìm các đồng minh khác ở phía đông. Vào mùa thu năm 1463, họ đàm phán với lãnh đạo Akkoyunlu, Uzun Hasan, đối thủ lớn nhất của Ottoman ở phía đông Anatolia. Khi cuộc tranh giành ngôi vị diễn ra ở Karaman năm 1464, Uzun Hasan đã can thiệp vào nội bộ Anatolia. Mặc dù Mehmed chiếm đóng Kamaran năm 1468, ông vẫn chưa hoàn toàn thu phục được các bộ tộc du mục Turcoman sống rải rác trên các vùng núi khắp bờ Địa Trung Hải. Các bộ tộc này sẽ không bị chinh phục hoàn toàn trong 50 năm tiếp theo, liên tục nổi dậy giành ngôi vị Karaman.
Sau khi Ottoman thảo phạt Karaman, Uzun Hasan chuyển sang áp dụng một số chính sách hiếu chiến hơn; đến năm 1471, vấn đề ở Karaman đã trở thành mối nguy lớn cho Ottoman. Uzun Hasan giờ đã kiểm soát được của Iran cũng như phía tây Anatolia, một mối nguy ngang ngửa với Thiếp Mộc Nhi trước đây. Ông đã liên minh với Venice, đàn phán với các Hiệp sĩ Đảo Rhodes, Vua Cyprus và Bey Alanya. Hứa rằng sẽ viện trợ cho họ 3 vạn quân lính. Ông cũng dự định mở đường liên lạc trực tiếp với Venice bằng cách đưa quân tới bờ biển Địa Trung Hải qua dãy núi Taurus, lúc bấy giờ kiểm soát bởi các bộ lạc Turcoman. Mặc dù một hạm đội Venice có đổ bộ vào bờ biển và mang theo một số súng ống để viện trợ Uzun Hasan, họ lại không tìm vị trí đóng quân của ông. Trong khi hạm đội châu Âu đang tấn công bờ biển Ottoman vào năm 1472, Uzun Hasan với sự ủng hộ của các bộ lạc địa phương đã mang quân đến đánh đuổi Ottoman khỏi Karaman và tiến vào Bursa.
Dựa theo hiệp ước giữa Uzun Hasan và Venice thì sau khi đánh bại Ottoman, họ sẽ phân chia lãnh thổ với nhau. Hasan sẽ có toàn bộ vùng Anatolia, với điều kiện ông không xây dựng pháo đài ở các vùng bờ biển gần tàu của Venice. Phía Venice thì sẽ có chiếm đóng Morea, Lesbos, Euboea và Argos, họ còn dự đính sẽ lấy luôn Kostantiniyye.
Mehmed lập tức đáp trả lại. Ngoài quân đội thường trực ra, ông còn tuyển thêm quân lính từ các công dân Hồi giáo lẫn Kitô giáo của mình, mỗi ngôi làng Thiên Chúa giáo ở Balkan phải chọn ra 2 người khỏe mạnh gia nhập quân đội của Sultan. Ông mang nhanh chóng đến đẩy lùi quân Uzun Hasan và Karaman về Sông Euphrates. Trong Trận Başkent ngày 11 tháng 8 năm 1473, Mehmed II đã giành một chiến thắng vang dội trước Uzun Hasan. Hy vọng chiến thắng của Venice cũng tan biến và Mehmed một lần nữa chuyển hướng tấn công chống lại Venice, ông bao vây thành Scutari ở Albania năm 1474. Năm 1478, Sultan đích thân tới chỉ đạo cuộc chiến; đường liên lạc trên biển của Venice bị cắt đứt, và sự hỗ trợ từ Hungary vẫn mãi chưa đến. Ngày 25 tháng 1 năm 1479, Venice ký hoà ước với Ottoman, đồng ý bỏ Scutari, nhượng lại các vùng đất mà họ mất trong cuộc chiến – Maina ở Morea, Đảo Limni và Euboea – cũng như hoàn trả lại các vùng đất mà họ chiếm được, đồng thời trả chiến phí 1 vạn ducat.
Sau khi củng cố quyền lực tại Anatolia và Rumelia, Mehmed II bắt đầu chuyển hướng tấn công sang nơi khác. Các Hiệp sĩ Đảo Rhodes lúc bấy giờ là lực lượng duy nhất ngăn cản Ottoman mở rộng ảnh hưởng vào Địa Trung Hải. Vì vậy, vào năm 1480, Mehmed gửi một đội quân đến chiếm đóng Rhodes dưới sự chỉ huy của Vizier Mesîl Pasha; cùng lúc đó Gedik Ahmed Pasha chỉ huy một hạm đội từ Avlonya (Vlorë) đến đổ bộ vào miền nam nước Ý, chuẩn bị cho một cuộc chinh phạt của Ottoman. Mesîl thất bại, nhưng Gedik Ahmed chiếm được Otranto vào ngày 11 tháng 8 năm 1480, giúp Ottoman có được bàn đạp trong khu vực. Ông trở lại Rumelia và để đưa một đội quân lớn hơn đến đó, chuẩn bị cho cuộc thảo phạt Ý. Giáo hoàng lúc bấy giờ kêu gọi tất các nước Tây Âu đến hỗ trợ, và chuẩn bị bỏ Rome đến Pháp trong trường hợp tệ nhất. Vào mùa xuân năm tiếp theo, Mehmed cũng quân đội của mình đích thân lãnh đạo một đội quân cực lớn đến đó, nhưng băng hà trên đường đi.
Mehmed II có thể nói là cha đẻ của Đế quốc Ottoman. Ông xây dựng một đế quốc từ châu Âu đến châu Á với thủ đô ở Kostantiniyye, một hạt nhân quan trọng của Đế quốc Ottoman khắp 4 thế kỷ. Ông sử dụng tước hiệu “Lãnh chúa của Hai vùng Đất” -Anatolia và Rumelia – “và Hai vùng Biển” – Địa Trung Hải và Biển Đen. Ông không chỉ là một chiến binh mà còn là một người yêu văn hoá. Ông ra lệnh cho Gennadius, người được ông chỉ định làm Thượng phụ Đại kết thành Constantinopolis (e hèm, Kostantiniyye ?), viết một bài luận tóm tắt về giáo lý của Kitô giáo trong khu vực. Các thành viên thuộc giới Ulama được mời đến Hoàng cung mỗi tuần, thường là để hỗ trợ các vấn đề về tôn giáo cho ông. Ông tuyển các nhiều học giả nhân văn Hy Lạp vào triều đình. Ông còn mời Gentile Bellini từ Venice đến vẽ bích hoạ trong cũng điện của mình. Nhưng với ông, quan trọng nhất vẫn là những đóng góp cho Gâzâ – Thánh chiến Hồi giáo – nhằm đưa đất nước trở thành một cường quốc mạnh nhất thế giới.