Vào thế kỷ 16, Đế quốc Bồ Đào Nha thất bại trong việc cắt đứt đường giao thương giữa Ấn Độ và Indonesia với Cận Đông qua Vịnh Ba Tư và Biển Đỏ. Trong những năm cuối thế kỷ 16, họ còn buộc phải cho phép việc xuất khẩu gia vị sang Viễn Đông ở Hormuz.
Năm 1509, quân Bồ Đào Nha tiêu diệt một hạm đội của Mamlûk ở Chaul khiến lãnh đạo Mamlûk phải nhờ tới sự giúp đỡ từ Sultan của Ottoman, Sultan lập tức hạ lệnh đem vật liệu và kỹ sư đến Suez để đóng tàu thuyền. Năm 1516 đến 1517, quân Ottoman chinh phục Syria, Ai Cập và Hejaz; cũng vào khoảng thời gian đó thì Bồ Đào Nha bắt đầu tiến vào Biển Đỏ, đe doạ chiếm Mecca và Medina. Năm 1517, khi còn đang ở Cairo, Selîm I ra lệnh hoàn thành hạm đội tại Suez để đẩy quân Bồ Đào Nha khỏi Ấn Độ Dương, và vào năm 1517 và 1525, Đô đốc Ottoman là Selmân đã đẩy lùi cuộc tấn công của Bồ Đào Nha và Jidda, từ đó tiến vào Yemen và Aden.
Quân Bồ Đào Nha thường tìm cách tránh giao tranh trực diện với Ottoman, và thấy được điều này nên Sultan hạ lệnh chuyển từ thế phòng thủ sang tấn công. Năm 1538, họ đưa một hạm đội gồm 30 tàu chiến đến đánh đuổi Bồ Đào Nha khỏi Diu ở miền bắc Ấn Độ, nhưng chiến dịch thất bại, phần lớn do Gujaratî Sultan, lãnh đạo Hồi giáo ở Ấn Độ, không chịu hợp tác, sợ rằng Ottoman đem quân đến không phải để hỗ trợ ông mà là để kiểm soát khu vực. Tuy nhiên, cùng lúc đó, quân Ottoman thành công kiểm soát được Yemen và Aden.
Đế quốc Ottoman tiếp tục nhập khẩu gia vị từ Ấn Độ và Indonesia trong cả thế kỷ. Mặc dù thường thiếu hụt nguồn hàng, họ đồng thời cũng hay trao đổi, buôn bán các loại hàng hoá Ấn Độ với người châu Âu ở các chợ Aleppo, Cairo, Istanb… à nhầm, Kostantiniyye và Bursa. Năm 1554, chỉ tính riêng Venice đã mua hơn 6000 tạ gia vị từ Alexandria, và mức mua 12000 tạ gia vị hàng năm của Venice từ năm 1560 đến năm 1664 là bằng với mức mua trước khi Vasco de Gama tìm được đường biển đến Ấn Độ. Kết quả là thị trường Lisbon phải trải qua một giai đoạn khủng hoảng, và vào năm 1564, một gián điệp của Bồ Đào Nha ở Ai Cập đã báo với chính phủ rằng hơn 30000 tạ gia vị đã được vận chuyển đến Alexandria. Cứ mỗi năm hơn 20 tàu thuyền chất đầy gia vị lại cập bến tại Jidda, cảng biển ở Mecca, và những người hành hương trở về từ Mecca lại đem gia vị, thuốc nhuộm và quần áo từ Ấn Độ đi khắp đế quốc.
Năm 1562, số tiền thuế hải quan của Damascus lên các gia vị mà những người hành hương mang theo đã lên đến 110000 đồng ducat. Các thương gia châu Âu cũng mua một số gia vị từ Damascus, xuất khẩu qua Beirut, phần lớn khác được vận chuyển tới Bursa và Kostantiniyye sau đó được đưa tới Balkan ở phía bắc. Các quy định xuất khẩu ở Bursa năm 1545 cho thấy các thương gia châu Âu cũng mua bán tại đó, và đến năm 1582, các biên lai hải quan của gia vị ở Bursa đã lên tới 7250 ducat, gấp 4 lần năm 1487. Các tài liệu cho thấy đến tận năm 1590, người Venice đã mang và quần áo đến Kostantiniyye để mua gia vị. Năm 1547, một thương gia Hungary đã mang kersey đến Bursa và mua 110 kantâr gia vị, nhưng đến giữa thế kỷ 16, Hungary bắt đầu nhập khẩu gia vị từ các nước phương tây.
Gia vị tiếp tục được nhập khẩu từ Ấn Độ suốt thế kỷ 16 từ cảng biển Basra cũng như Biển Đỏ. J. Eldred thăm Basra năm 1583 viết “Từ cảng Balsara (Basra) này, hàng tháng có vô số các tàu thuyền đến từ Ormuz cập bến, chất đầy đủ loại hàng hoá từ Ấn Độ như gia vị, thuốc men, quần áo indico và cadico.
Đường biển từ cảng Syria và Ai Cập tới Antalya, Alanya và Kostantiniyye cũng không kém phần quan trọng như đường bộ. Malipiero viết vào những năm 1470, rằng Antalya vẫn có thể được coi là trung tâm buôn bán gia vị tại Tiểu Á. Dựa theo sổ sách hải quan của Antalya vào 1559 thì mỗi năm có hơn 50 tàu buôn bán ghé tại đây, mỗi tàu gồm từ 20 đến 30 thương gia, phần lớn là người Hồi giáo. Theo đó, hàng hoá chính xuất khẩu từ Tiểu Á sang Ai Cập và Syria là gỗ, sắt, vải lụa Bursa, vải lông thú Ankara, bông dệt, thảm, hoa quả sấy khô, lông thú, xáp, và nhựa thông. Tàu từ Syria và Ai Cập mang theo gia vị và quần áo của Ấn Độ, vải sợi, gạo và đường của Ai Cập và xà phòng từ Syria.